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Title: Síntesis diastereoselectiva de compuestos fosforados análogos de L-carnitina
Authors: Avalos Soriano, Anaguiven
Keywords: L-Carnitina
Reducción diastereoselectiva
Análogos fosfónicos
L-carnitine
Diastereoselective reduction
Phosphonic analogues
Issue Date: Nov-2008
Series/Report no.: RI001605;
Abstract: La L-carnitina es un nutrimento esencial, sintetizado de manera endógena por los aminoácidos lisina y metionina o se puede obtener a partir de la dieta, principalmente de la carne, la función principal de la L-carnitina es la de ser el sustrato de la enzima carnitina palmitoiltransferasa 1, la cual cataliza el paso inicial en el transporte de ácidos grasos de cadena larga hacia el interior de la matriz mitocondrial. En los últimos años la L-carnitina, sus derivados y análogos ha atraído considerablemente la atención de grupos de investigadores debido a sus propiedades biológicas y a sus aplicaciones farmacológicas. En este estudio se describe una nueva metodología sintética que permite la obtención de ácido (2R, 3S)-¿-hidroxi-¿-aminofosfónicos 9 y la mezcla diastereomérica de los ácidos (3S)-¿-hidroxi-¿-aminofosfónicos 9/10 análogos fosforados de carnitina. P +NMe3 OH O OH OH IP +NMe3 OH O OH OH I- (2R, 3S)-9 (2R, 3S)-9/(2S, 3S)-10 La ruta sintética fue diseñada para poder ser escalable y de esta forma obtener cantidades necesarias para la evaluación posterior de dichos compuestos. Un intermediario clave para la ruta de síntesis fue el ¿-(N,N-dibencil)amino-¿- hidroxifosfonato 4 obtenido a partir de la reducción diastereoselectiva del ¿-(N,Ndibencil) amino-¿-cetofosfonato 3, el cual a su vez fue obtenido fácilmente a partir del ¿-aminoácido L-leucina 1. Posteriormente, se procedió a la remoción de los grupos protectores y la metilación del grupo amino, finalmente; la hidrólisis de los ésteres fosfónicos proporcionó el ácido (2R,3S)-¿-hidroxi-¿-aminofosfónico 9 (Esquema 1). P +NMe3 OH O OH OH I- 9 P(OMe)2 NBn2 OH O P(OMe)2 NBn2 O O OH NH2 O P(OMe)2 +NMe3 OH O I- 1 3 4 7 H - Esquema. 1 La metodología desarrollada permitió la obtención del ácido (2R,3S)-¿-hidroxi-¿- aminofosfónicos 9 con una alta diastereoselectividad y excelente rendimiento químico. Esta misma metodología se desarrolló para la obtención de la mezcla diastereomérica de los ácidos (3S)-¿-hidroxi-¿-aminofosfónicos 9/10
Description: The L-carnitine is an essential nutrient, so endogenously synthesized by the amino acids lysine and methionine, or can be obtained from the diet, mainly meat, the main function of L-carnitine is to be the substrate of the enzyme carnitine palmitoiltransferase 1, which catalyzes the initial step in the transport of long-chain fatty acids into the mitochondrial matrix. In recent years the L-carnitine analogs or derivatives has attracted considerable attention from groups of researchers because of their biological and pharmacological applications. This study describes a new synthetic methodology that afford of (2R, 3S)-_-hydroxy-_-aminophosphonic acid 9 and mixtures of diastereomeric (3S)-_-hydroxy-_-aminophosphonic acids 9/10 phosphocarnitine analogs P +NMe3 OH O OH OH IP +NMe3 OH O OH OH I- (2R, 3S)-9 (2R, 3S)-9/(2S, 3S)-10 The synthetic route was designed to be scalable and thus obtain the quantities needed for subsequent evaluation of these compounds. A key intermediary for the route of synthesis was _-(N,N-dibenzyl)amino-¿-hydroxyphosphonate 4 obtained from the diastereoselective reduction of _-(N,N-dibenzyl)amino¿-ketophosphonate 3, which in turn the was obtained easily from _-aminoacid L-leucine 1. Subsequently, it ordered removal of protective groups and the methylation of the amino group. Finally, the hydrolysis of phosphonic esters provided of (2R, 3S)-_-hydroxy-¿-aminophosphonic acid 9 (Scheme 1) P +NMe3 OH O OH OH I- 9 P(OMe)2 NBn2 OH O P(OMe)2 NBn2 O O OH NH2 O P(OMe)2 +NMe3 OH O I- 1 3 4 7 H - Scheme 1 The methodology developed allowed obtaining (2R,3S)-_-hydroxy-_- aminophosphonic acid 9 with a high diastereoselectivityd and good chemicals yield. The same methodology was developed for obtaining the diastereomeric mixture of (3S)-_-hydroxy-_-aminophosphonic acids 9/10
URI: http://hdl.handle.net/123456789/2709
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